Лидеры научных инноваций: в КФУ изучают влияние активации рецепторов витамина D при вирусе гриппа

Учёные Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского изучают геномные эффекты лиганд-ассоциированной активации рецепторов витамина D при инфекционном и неинфекционном воспалении.

Подробнее об исследовании рассказывает заведующая кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии Ордена Трудового Красного Знамени Медицинского института им. С. И. Георгиевского Татьяна Сатаева.

Исследование проводится при поддержке Российского научного фонда.

В чём суть Вашего проекта?

— Наш грант посвящён самому солнечному витамину – витамину D, с которым на самом деле не всё так однозначно. Вы, наверное, слышали, что его активно применяли во время COVID-пандемии, при этом никто не проводил подробных исследований, но все говорили о чудесных эффектах, за счёт которых этот витамин положительно влиял на иммунную систему. Наш грант посвящён изучению активности и влияния так называемых витамин D-зависимых рецепторов (ВDР) при инфекционном и неинфекционном воспалении.

Над проектом работают две команды. Первая команда под руководством зав. кафедрой патологической анатомии Максима Андреевича Кривенцова занимается моделированием неинфекционного воспаления. Ранее он уже рассказывал об эффектах витамина D, его влиянии на иммунную систему при неинфекционном воспалении. А наша кафедра микробиологии работает над изучением эффектов активации витамин D-зависимых рецепторов именно при инфекционном воспалении. В частности, мы изучаем влияние изменения активности этих рецепторов, их продуктов активации при моделировании гриппозной инфекции.

Грипп – очень распространённая болезнь в современном мире. Вы, наверное, слышали о пандемии «испанки» (испанского гриппа), которая унесла от 17 до 100 миллионов жизней в начале XX века. Ежегодно ОРВИ, в том числе грипп, наносят существенный ущерб экономике Российской Федерации. Всего в мире, по данным статистики, от одного до пяти миллионов людей ежегодно болеют гриппом в тяжёлой форме, более 500 тысяч умирают. Гриппозная инфекция никуда не делась со времен «испанки». Время от времени случаются пандемии гриппа, и мы ожидаем, что рано или поздно появится очередной пандемический штамм (по типу птичьего гриппа). Наша задача – не сидеть сложа руки, а понять, как можно управлять иммунной системой, поскольку, как показала предыдущая пандемия, вакцинация не всегда эффективна, так как антитела быстро исчезают, а вирусы постоянно мутируют. Кроме того, многие вирусы, включая вирус гриппа, очень быстро приобретают лекарственную устойчивость к препаратам. Наша задача – понять, как управлять иммунной системой, чтобы не возник цитокиновый шторм – состояние, при котором образуется огромное количество провоспалительных медиаторов – молекул, которые вовлекают всё больше и больше иммунных клеток – и это воспаление не останавливается.

Вы, наверное, слышали, что во время коронавирусной пандемии, а также по данным врачей, которые изучали пандемию гриппа, очень много преимущественно молодых людей погибало от цитокинового шторма. Наша задача – понять, как витамин D-зависимые рецепторы могут управлять этим состоянием, как они вовлекаются в это состояние, когда они включаются, а когда – выключаются, как сделать так, чтобы наши препараты обладали пролонгированным эффектом, и у вирусов не вырабатывалась устойчивость к ним.

Какие конкретно исследования Вы проводите?

— В микробиологической лаборатории мы проводим вирусологические исследования. Наша команда обладает широкими знаниями и опытом проведения подобных исследований. У нас имеется вирус гриппа Н1N1 – это современный вариант той всемирно известной испанки. Нельзя сказать, что это тот же вирус, поскольку вирусы гриппа типа А чрезвычайно изменчивы (что, конечно, плохо для нас). Тем не менее, у вирусов гриппа сохраняется определённый консервативный участок ДНК, и мы успешно применяем этот вирус для наших экспериментов. Мы моделируем тяжелую и лёгкую гриппозную инфекцию у мышей, вводим различные корректоры и смотрим, как долго эти мыши живут, то есть определяем выживаемость, а после вскрытия изучаем различные органы и ткани. У нас есть возможность провести иммуногистохимический анализ, поэтому мы очень точно можем изучить, какие клеточные популяции вовлекаются в воспалительный процесс, и как далеко это явление заходит. Таким образом, мы на морфологическом уровне с помощью микроскопических систем можем доказать и наглядно представить, как работает тот или иной корректор, по какому пути развивается тот или иной воспалительный процесс, когда он начинается, когда заканчивается, к каким последствиям приводит, можно ли на это как-то влиять, насколько этот процесс управляемый.

Для каждого эксперимента необходимы: контрольная группа, группа здоровых животных, группа животных, которые заражены вирусом гриппа и которым никакая коррекция не вводится. Также мы создали две группы: группу мышей, которым вводили корректор (витамин D3), и группу, которым вводили экстракт крымского плюща. Мы выявили, что сапонин таурозида Sx1, выделенный из листьев крымского плюща, помимо влияния на секретолитические свойства лёгких (очищение лёгких от мокроты), способствует активации лимфоцитов селезёнки. Что это значит? В органе периферической иммунной системы, которая называется селезёнкой, происходит увеличение лимфатических узелков, в которых увеличивается созревание Т- и B-лимфоцитов, то есть происходит активация селезёнки. В связи с этим мы можем говорить об иммуномодулирующем эффекте этого соединения. Аналогичная картина происходит при введении витамина D, но имеется часть мышей, невосприимчивых к инъекциям этого витамина. Вы знаете, что витамин D, как правило, синтезируется в коже, поэтому при приёме пищи он не всегда эффективен.

Таким образом, считается, что витамин D-зависимые рецепторы активируются самим витамином D, но на самом деле, по нашему мнению, есть большое количество веществ, соединений, которые могут их активировать не хуже, чем витамин D. Это – сравнительно молодые исследования. Конечно, должно пройти определённое время, когда мы сможем сказать, чем чревата активация этих рецепторов. Таким образом, наш грант направлен на то, чтобы понять, чем можно активировать рецепторы, что будет, если их активировать, когда их активация закончится, надо ли их выключать каким-то антагонистом, что произойдёт в отдалённом периоде, когда все эти манипуляции с иммунной системой были произведены.

Кроме того, мы уделили особое внимание печени. Считается, что вирус гриппа поражает в основном лёгкие, но это не так. Он поражает множество органов, в частности, очень хорошо размножается в печени. При этом никто не назначает никаких гепатопротекторов при тяжёлом гриппе. И в нашей экспериментальной части мы провели исследование этого органа, изучили состояние клеток печени – гепатоцитов, выявили активацию макрофагов печени – её основных защитников, которые стоят на страже крупнейшей железы нашего тела – звёздчатых макрофагов, или клеток Купера.

В общем-то, и витамин D и сапонин таурозида могут активировать витамин D-зависимые рецепторы, которые находятся на этих макрофагах. За счёт чего реализуются иммунные механизмы витамина D? Вполне возможно, за счёт активации врождённого и приобретённого иммунитета. И взаимодействие этих звеньев требует также дальнейшего изучения.

Сейчас мы планируем следующий этап эксперимента, в котором будем расширять спектр коррекций и проводить сравнительный анализ различных агонистов витамина D при введении его на фоне гриппа.

Какое значение данное исследование имеет для региона?

— Большое. Мы пытаемся активировать витамин D-зависимые рецепторы не только витамином D, но и различными так называемыми агонистами. Например, парикальцитолом. Также наши исследования показали, что растительные препараты крымского происхождения тоже могут активировать витамин D-зависимые рецепторы. К слову, эти рецепторы расположены во многих органах и тканях, на иммунных клетках. Они запускают синтез определённых белков. И мы выяснили, что мы можем активировать эти витамин D-зависимые рецепторы не только самим витамином D. Это очень важно, поскольку назначение витамина D в больших дозировках не всегда оправдано. Наши исследования актуальны для Крыма, потому что Крым – это курортный регион, и здесь произрастает большое количество лекарственных растений, которые можно использовать, по крайней мере, в эксперименте для активации витамин D-зависимых рецепторов.

Что для Вас значит быть учёным?

— Чем больше изучаешь различные процессы, явления, тем больше удивляешься, как это всё многообразно, как это всё мудро продумано, как это все интересно и глубоко, и как много мы до сих пор не знаем. Мои предшественники – великие учёные, которые работали на кафедре до меня – говорили, что всё лёгкое в науке уже сделано, осталось самое сложное. И сейчас у нас есть уникальная возможность изучить на молекулярном уровне, на субмолекулярном уровне, как же происходят те или иные процессы. Те же растительные препараты, которые раньше было тяжело стандартизовать, привести к единому знаменателю, сейчас можно изучить, применить селекцию и вывести сорта с заданными свойствами. Это очень здорово! Мы очень многого не знали о фитотерапии, а в настоящее время можем это изучить.

Моя задача – сделать науку более доступной, сделать так, чтобы научные исследования из лаборатории уходили в жизнь. Кроме того, мне нравится делиться своими знаниями, рассказывать другим об окружающем мире, учить других и учиться вместе с ними. Самое интересное – это когда ты вместе со студентами или коллегами открываешь что-то новое. Я считаю, что это – бесценно.